​宝藤生物与山西医科大学附属太钢总医院、平顶山市第一人民医院等开展合作，研究分析冠心病患者以及非冠心病对照人群的血脂水平，并对其低密度脂蛋白胆固醇LDL-C进行详细的亚型分析。

研究证实，与总LDL-C相比，小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）是冠心病发生的独立风险因素，其中亚分型LDLC-4在冠心病风险预测中发挥最显著作用。

该研究成果《Low-density lipoprotein cholesterol 4: the notable risk factor of coronary artery disease development》发表于《Frontiers in Cardiovascular Medicine》杂志。

研究背景

缺血性心脏病（IHD）是全球人口死亡的主要原因，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）占IHD大多数。动脉粥样硬化的发生是一个慢性积累的过程，其引起的冠心病主要是由于患者发生心绞痛等症状被发现。但是有部分无症状的冠心病患者直至发生急性心肌梗死等紧急事件后才被发现，导致较高的致死率。因此如何更早的筛查无症状冠心病群体，从而给予早期的干预和治疗尤为重要。冠脉造影是冠心病诊断的金标准，但由于其侵入性，无法普及用于大规模无症状人群的筛查，因此寻找无创的、准确率高的冠心病筛查标志物至关重要。

血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）明确风险因素，其中低密度脂蛋白LDL-C是血脂检测的重要指标，并作为降脂药的主要疗效观测指标。然而大量临床研究发现，有相当大一部分冠心病患者其LDL-C水平处于正常参考范围。这表明，LDL-C无论是用于无症状冠心病患者的早期发现，还是用于降脂药物的疗效监测，都有较高的局限性。

本研究将冠心病患者和非冠心病对照群体的LDL-C进行了详细的亚型分析，并通过机器学习方法建立了中国人群冠心病预测模型。   

研究方法

本研究招募来自山西医科大学附属太钢总医院、平顶山市第一人民医院以及勉县医院的356名CAD患者和164名非CAD对照。采集其外周血样本并分离血浆，对血浆中LDL-C亚分型（LDLC-1至LDLC-7）进行分离和定量分析，并收集其详细的临床生物指标和患者基本信息，分析冠心病发生的独立风险因素，并构建机器学习模型，用于预测冠心病的发生。

研究结果

01 对照组与冠心病患者的血脂水平比较

LDL-C数据分析结果显示，对照组和CAD患者组的LDL-C水平无显著差异（图1），LDL-C在非阻塞性CAD、CAD中的异常水平率仅为10.53%和13.38%。通过分析LDL-C亚分型（1-7），我们发现sdLDL-C总量以及其亚分型LDLC-3、LDLC-4、LDLC-5、LDLC-6、LDLC-7在CAD患者中水平显著高于对照组。其中LDLC-3和LDLC-4在CAD患者中异常水平高达80%以上。而大而轻LDL-C（lbLDL-C）中的LDLC-1，其水平在对照组中显著高于CAD患者组，这个结果提示LDLC-1在动脉粥样硬化发生中可能起保护作用。

图1 总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在对照组、非阻塞性冠心病和阻塞性冠心病组中的比较。

图2 LDLC-1、LDLC-2、LDLC-3、LDLC-4、LDLC-5、LDLC-6、LDLC-7、sdLDL-C在对照组、非阻塞性冠心病和阻塞性冠心病组中的比较。

02  CAD发展风险因素的逻辑回归分析

本研究通过单因素Logistic Regression分析CAD发病的风险因素，其中高危临床因素主要包括: 男性(OR= 2.875, P < 0.001)、老龄(OR = 1.018, P = 0.025)、高的BMI(OR=1.157, P <0.001)、吸烟(OR=4.554, P <0.001)、饮酒(OR= 2.128, P = 0.016)、高血压(OR = 4.453, P < 0.001)、糖尿病(OR = 8.776, P < 0.001)。高危的血液指标主要包括LDLC-3 (OR = 1.565, P < 0.001)、LDLC-4 (OR = 3.566, P < 0.001)和LDLC-5 (OR = 6.866, P < 0.001)。

表 1 Logistic Regression 分析CAD发生的风险因素

基于机器学习算法构建CAD风险预测模型

将受试者分为两组：分别为CAD组（356名）和对照组（164名），纳入患者临床信息和血生化指标等作为特征变量，构建了六个机器学习模型，用于预测人群中的CAD患者。六个模型中，其中XGboost模型AUC得分最高（0.945121），特征变量LDLC-4在模型中发挥最显著作用。

图3 构建机器学习模型预测CAD发生

结论

本研究通过分析CAD患者和对照群体的血脂水平，发现LDL-C水平并非CAD发生的独立风险因素，因此在CAD高风险患者筛查中有较高的局限性。而sdLDL-C及其详细的亚分型（3-7）是CAD发生的独立风险因素。本研究为sdLDL-C作为筛查无症状CAD患者的潜在生物标志物提供了科学依据。

作为精准医学领域的领先企业，宝藤生物一直致力于用先进的技术为大众提供优质的精准医学服务。我们为大家提供低密度脂蛋白（LDL）亚分型检测，通过LDL亚分型，判断其中真正危害健康的小而密型别是否正常，以便更好的用于动脉粥样硬化性心血管疾病的早期风险评估以及降脂药物的疗效监控。如果小而密型别超标，则有发生冠心病、急性冠脉综合征、心梗等心血管事件的风险。

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参考文献：

Low-Density Lipoprotein Cholesterol 4: The Notable Risk Factor of Coronary Artery Disease Development. Front Cardiovasc Med. 2021 Apr 16;8:619386.