当前，我国疫情处于常态化防控阶段，人们工作生活步入正轨。但在疫情爆发初期，众多医护人员逆行在战役前线，为守护人民安危作出巨大贡献。上海长海医院的一批医护工作者主动要求支援武汉，义无反顾选择了逆行，他们在抗疫一线，争分夺秒、夜以继日地战斗，为疫情防控贡献自己的力量。

与此同时，为了将他们与新冠病毒斗争的经验分享给世界各地的医护人员，上海长海医院联合火神山医院和宝藤生物，收集了新冠肺炎患者在接受治疗过程中完整的临床信息包括初诊和治疗过程中的各项临床指标、药物疗效和患者预后等信息。回顾性分析了托珠单抗在治疗COVID-19患者的作用并观察托珠单抗干预IL-6的疗效，揭示了托珠单抗治疗新冠肺炎的临床疗效和安全性。研究成果《Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients》于2020年10月发表在Aging-US。

研究背景

截至目前，全球累计报告新冠肺炎确诊病例已超过四千一百万，死亡人数已超过一百一十万。其中，细胞因子风暴可能是影响COVID-19患者死亡率的重要因素。白细胞介素-6（IL-6）在急性炎症和细胞因子风暴中起着至关重要的作用，证据表明干扰IL-6对COVID-19具有潜在的治疗作用。托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，可抑制IL-6与受体结合，阻断IL-6介导的信号通路。一项21例重症COVID-19患者的研究结果表明托珠单抗是重症COVID-19患者的有效治疗方法。然而，研究中的患者病例较少，仍需更多证据评估托珠单抗在COVID-19患者中的临床疗效和安全性。

研究方法

本研究统计了火神山医院的181例COVID-19患者临床资料和治疗效果，其中92例患者接受了托珠单抗治疗（托珠单抗治疗组），89例未接受托珠单抗治疗（常规治疗组）。我们分析了托珠单抗治疗前后的临床表现，CT影像变化和实验室指标，并将这些结果与常规治疗组进行了比较。同时利用逻辑回归分析研究了托珠单抗治疗组COVID-19严重程度和并存疾病对患者临床症状改善的影响，并评估了危重症COVID-19患者不良预后的风险因素。

主要研究结果

托珠单抗治疗1-3天后，大部分COVID-19患者的临床症状得到缓解。逻辑回归分析结果表明，与普通型和重症患者相比，危重症患者咳嗽未改善的风险更高(OR=7.000, P=0.001)。除此之外，疾病的严重程度和并存疾病对患者临床症状的改善无明显影响。

表1 托珠单抗治疗组COVID-19严重程度和并存疾病对COVID-19患者临床症状改善的影响

在托珠单抗治疗三天后，大多数患者的体温下降并逐渐接近正常范围(图1A)。随后其临床症状基本得到缓解。在接受托珠单抗治疗1周后，大多数患者的C-反应蛋白(CRP)水平明显下降(图1B)。有趣的是，尽管接受托珠单抗治疗的患者病情得到明显改善，但其IL-6水平却明显升高 (图1C)。所有患者在接受托珠单抗治疗前均出现胸部CT影像异常，但在接受托珠单抗治疗1周后，大多数患者的CT影像表明病情好转。

图1. COVID-19患者托珠单抗治疗前后的最高体温、CRP和IL-6变化趋势

逻辑回归分析表明最高温度、最大心率和乳酸脱氢酶水平的升高与托珠单抗治疗前危重症COVID-19患者预后不良相关。此外，最大心率、白细胞计数、血小板平均体积，血尿素氮、血清钠和CRP的升高与托珠单抗治疗1至3天后危重症患者预后不良相关。

表2 危重症COVID-19患者不良预后的风险因素

讨论

与先前报道一致，我们也发现托珠单抗治疗后患者的IL-6水平升高，这是因为托珠单抗与IL-6受体的结合抑制了受体介导的IL-6清除，导致其在血清中积累。CRP主要受IL-6调控，本研究中大多数患者在托珠单抗治疗后的CRP水平明显下降，这意味着细胞因子风暴基本得到了缓解。基于用药指南，托珠单抗可以有效改善COVID-19患者的临床症状并减缓病情恶化。但是，人体免疫力、疾病的严重程度和综合治疗方法也与患者预后十分相关。尽管这些结果看起来很有希望，但仍需更多的证据和高质量的临床试验来了解托珠单抗在COVID-19中的疗效。当然，开发疫苗是预防COVID-19的最有效方法。

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